Avedon nació en Nueva York, 15 de mayo de 1923, en una familia judía. Después de asistir durante un tiempo en la Universidad de Columbia, comenzó su carrera como fotógrafo, trabajando para la Marina Mercante en 1942, tomando fotografías identificativas de los miembros de las tripulaciones. Estas fotografías las realizó con una cámara Rolleiflex que le había dado su padre como regalo de despedida. De 1944 a 1950, estudió con Alexey Brodovitch en su laboratorio en la New School for Social Research.

Sus retratos, aparentemente sencillos pero profundamente psicológicos, de personalidades famosas y desconocidas posando frente a un inmaculado fondo blanco, muestran a un cuidadoso fotógrafo capaz de plasmar en papel fotográfico rasgos inesperados de los rostros de personajes de la envergadura de Truman Capote, Henry Miller, Humphrey Bogart o Marilyn Monroe, entre muchos otros. Su método era sencillo pero efectivo, la derrota anímica del contrario fotografiado a través de largas y cansadas sesiones de hasta cuatro horas. Así desnudo, el retratado e indefenso era capaz de mostrar su personalidad más sincera.

En el año 1979 comenzó el que habría de convertirse en uno de sus trabajos más importantes. Por encargo del Museo Amon Carter, de Fort Worth, Texas, Avedon dedicó cinco años a recorrer el oeste de los Estados Unidos para documentar a las personas que nunca escribirían la historia de su país. En esta obra, titulada In the american west, nos presenta a granjeros, mineros, vagabundos, prostitutas, amas de casa, presos, vaqueros de rodeo o empleados de pequeñas oficinas, etc. en fotografías de gran formato tomadas con luz de día, al aire libre y como siempre, ante un fondo blanco. Nada hay en ellos del sueño americano o de la tierra prometida, pero son retratos de individuos que han sido observados y artísticamente elevados por la cámara de Avedon mediante una composición sobria, logrando así una considerable fuerza expresiva.

El tiempo, la vejez y sus tensiones, resulta ser el motivo fundamental en la obra de Avedon. Vemos en su arte cómo nos habla directamente del paso del tiempo y su influencia en el ser humano, y, cómo no, del camino hacia la muerte. Son esos retratos descontextualizados que aparecen ante la cámara sin maquillaje, fatigados o tristes, tal y como se encontraban en ese momento, los que claramente denotan esta inquietud. El final de su libro Portraits (1976), por ejemplo, culmina de forma tremenda pero magistralmente tratada con una serie de siete fotografías de su padre envejeciendo gradualmente hasta que parece haberse integrado en la luz que le rodea.

El 25 de septiembre de 2004 Avedon sufrió una hemorragia cerebral en San Antonio, Texas, mientras se encontraba en una sesión fotográfica para un proyecto encargado por la revista The New Yorker.

En el año 1991 recibió el Premio internacional de la fundación Hasselblad.